A sorozat cselekményét egy fiktív gyilkossági nyomozás keretezi. Leonardót azzal vádolják, hogy megmérgezte múzsáját, Caterina da Cremónát, s da Vinci élete az őt kihallgató Stefano Giraldival – akinek előléptetését felettesei a gyanúsított beismerő vallomásának megszerzéséhez kötik – folytatott beszélgetéseinek során tárul fel a néző számára. A kosztümös filmek többségétől eltérően azonban a két szereplő között – a nő kezdeti egyoldalú vonzódása ellenére – nem szerelem, hanem baráti kötelék alakul ki, s kapcsolatuk részről részre való elmélyülésével párhuzamosan a néző egyre kíváncsibbá válik a gyilkossági kísérlet indítékára. A sorozat történetének azonban csak egy-egy rétegét képezi a krimi-szál, illetve a két fiatal közötti kapcsolat alakulásának bemutatása. Minden egyes epizód más-más da Vinci-alkotás (mint például A háromkirályok imádása, Az utolsó vacsora, Az Anghiari csata vagy a Mona Lisa) keletkezéstörténetére fókuszál, s a sorozat nemcsak a munkát hátráltató nehézségeket mutatja be, hanem magát az alkotási folyamatot, illetve Leonardo sajátos művészi látásmódját is vizualizálja.